近年來，在筆者服務(wù)的生物科技行業(yè)，生物樣本庫的籌建工作方興未艾。對于第一次接觸生物樣本庫的企業(yè)，大量工作還屬于摸著石頭過河的狀態(tài)。本文旨在結(jié)合實(shí)務(wù)工作，主要針對企業(yè)申請生物樣本庫相關(guān)知識及法律問題進(jìn)行系統(tǒng)梳理歸納，以饗讀者。
一、什么是生物樣本庫
生物樣本庫又稱生物銀行（Biobank），主要是指標(biāo)準(zhǔn)化收集、處理、儲(chǔ)存和應(yīng)用健康和疾病生物體的生物大分子、細(xì)胞、組織和器官等樣本（包括人體器官組織、全血、血漿、血清、生物體液或經(jīng)處理過的生物樣本（DNA、RNA、蛋白等）以及與這些生物樣本相關(guān)的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料及其質(zhì)量控制、信息管理與應(yīng)用系統(tǒng)。
根據(jù)《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》第二條的規(guī)定：本條例所稱人類遺傳資源包括人類遺傳資源材料和人類遺傳資源信息。人類遺傳資源材料是指含有人體基因組、基因等遺傳物質(zhì)的器官、組織、細(xì)胞等遺傳材料。人類遺傳資源信息是指利用人類遺傳資源材料產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等信息資料。以及《中華人民共和國行政許可法》的規(guī)定，生物樣本庫需要經(jīng)過科技部人類遺傳資源保藏審批。
這里有一個(gè)問題：目前盛行的干細(xì)胞（或免疫細(xì)胞）儲(chǔ)存業(yè)務(wù)，是否需要經(jīng)過保藏審批？2016年，59對夫婦起訴江蘇省北科生物科技有限公司，認(rèn)為細(xì)胞儲(chǔ)存未經(jīng)過國家審批，要求確認(rèn)《干細(xì)胞制備儲(chǔ)存技術(shù)合同書》無效。其中一對夫妻的案件【案號：(2017)蘇12民終1647號】于2017年一審敗訴，二審被駁回上訴、并于2018年12月28日被裁定駁回再審申請。法院主要觀點(diǎn)是：北科生物公司根據(jù)營業(yè)范圍開展業(yè)務(wù)，干細(xì)胞儲(chǔ)存合同系雙方真實(shí)意思表示，不違反法律、行政法規(guī)的強(qiáng)制性規(guī)定，故儲(chǔ)存合同有效。該系列案例生效后，給生物科技公司開展細(xì)胞儲(chǔ)存業(yè)務(wù)產(chǎn)生積極正面影響。
筆者認(rèn)為，《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》于2019年7月1日實(shí)施，上述案例均發(fā)生在該條例實(shí)施前。這意味著，目前開展細(xì)胞儲(chǔ)存業(yè)務(wù)的公司如不再積極開展保藏審批工作，根據(jù)《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》第三十六條的規(guī)定，將被認(rèn)定為未經(jīng)批準(zhǔn)開展保藏業(yè)務(wù)，業(yè)務(wù)模式將缺乏合法性。
二、生物樣本庫分類
生物樣本庫有多種類型。
根據(jù)遺傳資源的類型，從常見的組織、器官庫，如血液庫、眼角膜庫、骨髓庫，到擁有正常細(xì)胞、遺傳突變細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和雜交瘤細(xì)胞株（系）的細(xì)胞株（系）庫。近年來，又出現(xiàn)了臍血干細(xì)胞庫、胚胎干細(xì)胞庫等各種干細(xì)胞庫，以及各種人種和疾病的基因組庫。
根據(jù)設(shè)立主體和規(guī)模，生物樣本庫又可以分為：醫(yī)院或研究所建立的生物樣本庫，對醫(yī)院或研究機(jī)構(gòu)內(nèi)部收集的生物樣本資源統(tǒng)一保存和分配使用；企業(yè)建立的生物樣本庫，對社群中收集的大型隊(duì)列生物樣本庫，集中保存并在申請審批后為不同研究人員提供樣本。
經(jīng)過對科技部披露的截至2020年9月的保藏審批數(shù)據(jù)分析，62%的保藏申請單位為醫(yī)院或研究所，38%的保藏申請單位為企業(yè)。正如前文所說，企業(yè)對于保藏審批有巨大的需求，為什么申請率很低，這首先要弄清楚保藏審批所需要的申請文件。
三、保藏審批所需的文件
根據(jù)科技部網(wǎng)站披露的《保藏申請指南》，申請需要提供知情同意書文本、倫理審查批件、保藏方案、保藏管理制度、保藏技術(shù)文件。
作為已經(jīng)從事細(xì)胞儲(chǔ)存業(yè)務(wù)的科技企業(yè)，除倫理審查批件外，其他文件與現(xiàn)有業(yè)務(wù)模式及工作條件并無較大區(qū)別，準(zhǔn)備難度不大。倫理審查批件確是企業(yè)作為申請主體的最大難題。
《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第九條規(guī)定，倫理委員會(huì)的委員應(yīng)當(dāng)從生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和倫理學(xué)、法學(xué)、社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域的專家和非本機(jī)構(gòu)的社會(huì)人士中遴選產(chǎn)生，人數(shù)不得少于7人，并且應(yīng)當(dāng)有不同性別的委員，少數(shù)民族地區(qū)應(yīng)當(dāng)考慮少數(shù)民族委員。必要時(shí)，倫理委員會(huì)可以聘請獨(dú)立顧問。獨(dú)立顧問對所審查項(xiàng)目的特定問題提供咨詢意見，不參與表決。
《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南（2019版）》第二章第二條對倫理審查委員還有科研倫理培訓(xùn)證書、國家藥監(jiān)局認(rèn)可的GCP培訓(xùn)證書以及繼續(xù)教育培訓(xùn)學(xué)分等要求。因此，并非具備生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)知識即具有倫理審查委員會(huì)委員資格。
根據(jù)《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第二條規(guī)定，本辦法適用于各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作，企業(yè)并非該辦法適用主體，但結(jié)合保藏審批要求，企業(yè)作為保藏申請主體也必須設(shè)立倫理審查委員會(huì)，需參照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》。
在實(shí)踐中，企業(yè)想自行設(shè)立倫理審查委員會(huì)具有較大難度。體現(xiàn)在具有相應(yīng)資格的專家人數(shù)較少，且擬聘任的專家對于各自在生物樣本庫中承擔(dān)的法律責(zé)任并不清楚，受聘擔(dān)任倫理審查委員的意愿不高。
四、實(shí)踐中的運(yùn)作方式
第一種方式是，企業(yè)與科研院所合作設(shè)立目標(biāo)公司，再以目標(biāo)公司的名義申請建立生物樣本庫。倫理委員會(huì)成員來自科研院所。由于生物樣本庫系科研院所下屬機(jī)構(gòu)設(shè)立，故科研院所的倫理委員會(huì)提供倫理審查批件具有操作性。
比如武漢生物樣本庫有限公司，該公司于2020年1月申請獲批了“武漢生物樣本庫”，第一屆倫理委員會(huì)委員來自于該公司股東“武漢生物技術(shù)研究院”的專家。上海芯超生物科技有限公司，該公司于2019年6月申請獲批了“上海張江生物銀行”。經(jīng)查詢該公司股權(quán)架構(gòu)，發(fā)現(xiàn)股東上海生物芯片有限公司的股東構(gòu)成為高校、研究所、醫(yī)院等。
從科技部披露的審批數(shù)據(jù)看，企業(yè)作為申請主體的，80%系這種方式。
第二種方式是，企業(yè)直接作為申請主體，外聘專家委員會(huì)、倫理審查委員會(huì)。
比如北京生命科技園生物科技研究院有限公司，該公司于2020年8月申請獲批了“北京生命科技園生物科技研究院有限公司保藏庫”。經(jīng)查詢該公司股權(quán)架構(gòu)，未發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的法人主體。我們推測該模式項(xiàng)下，企業(yè)外聘了倫理審查委員，組成了企業(yè)的倫理審查委員會(huì)。
第三種方式是，由企業(yè)與醫(yī)院或研究所達(dá)成協(xié)議合作共建，由企業(yè)作為申請人，醫(yī)院、研究所作為合作機(jī)構(gòu)，形成一種戰(zhàn)略合作關(guān)系，由院方或研究所的倫理審查委員會(huì)提供審查批件。
企業(yè)可以根據(jù)自身實(shí)際情況，在以上模式中選擇籌建生物樣本庫。
五、生物樣本庫所涉及的法律風(fēng)險(xiǎn)
無論以上哪一種模式，在跟企業(yè)合作中，院方研究所在第一次接觸生物樣本庫中，對于法律風(fēng)險(xiǎn)都非常重視，企業(yè)一方需要充分釋明溝通。
（一）倫理審查委員會(huì)及委員所涉法律風(fēng)險(xiǎn)
《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第45條-49條系法律責(zé)任，針對倫理審查委員會(huì)及委員所涉法律風(fēng)險(xiǎn)主要有：
1.未按規(guī)定設(shè)定倫理委員會(huì)的，限制整改，警告并處3萬元以下罰款，對機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人及主要負(fù)責(zé)人員處分；
2.倫理委員會(huì)組成、委員資質(zhì)不符合要求的；
3.未建立倫理審查工作制度或者操作規(guī)程的；
4.未按照倫理審查原則和相關(guān)規(guī)章制度進(jìn)行審查的；
5.泄露研究項(xiàng)目方案、受試者個(gè)人信息以及委員審查意見的；
6.未按照規(guī)定進(jìn)行備案的；
以上2-6項(xiàng)，限期整改，通報(bào)批評警告，并對機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人及主要負(fù)責(zé)人員處分；
7.研究項(xiàng)目或者研究方案未獲得倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)擅自開展項(xiàng)目研究工作的；
8.研究過程中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件未及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)的；
9.違反知情同意相關(guān)規(guī)定開展項(xiàng)目研究的；
以上7-9項(xiàng)，限期整改，通報(bào)批評警告，并對機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人及主要負(fù)責(zé)人員處分；
10.醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、項(xiàng)目研究者在開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究工作中，違反《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》等法律法規(guī)相關(guān)規(guī)定的，由縣級以上地方衛(wèi)生計(jì)生行政部門依法進(jìn)行處理；
11.違反本辦法規(guī)定的機(jī)構(gòu)和個(gè)人，給他人人身、財(cái)產(chǎn)造成損害的，承擔(dān)民事責(zé)任，構(gòu)成犯罪的，承擔(dān)刑事責(zé)任。
總結(jié)：從倫理委員會(huì)提供審查批件這個(gè)角度，凡倫理委員會(huì)及委員可控制的，均不屬于重大風(fēng)險(xiǎn)。反之，即為倫理委員會(huì)及委員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)。
（二）生物樣本庫所涉法律風(fēng)險(xiǎn)
1.非法人類遺傳資源活動(dòng)擬入刑
《刑法修正案（十一）（草案）》將非法采集國家人類遺傳資源；非法運(yùn)送、郵寄、攜帶國家人類遺傳資源材料出境的；未經(jīng)安全審查，將國家人類遺傳資源信息向境外組織、個(gè)人及其設(shè)立或?qū)嶋H控制的機(jī)構(gòu)提供或者開放使用的三種行為納入刑法。
但從院企正常合作的角度，上述違法行為發(fā)生的可能性較小。
2. 國務(wù)院《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》第36條-45條系法律責(zé)任，歸納為：
（1）違法采集保藏開展國際合作，向境外提供或開放使用的，以及未備案開展國際合作臨床試驗(yàn)的，處50萬-500萬元的罰款，違法所得在100萬元的，處5-10倍罰款；
（2）提供虛假材料或欺騙手段取得行政許可的，處50萬-500萬元罰款，且5年內(nèi)不得申請?jiān)S可；
（3）未經(jīng)批準(zhǔn)運(yùn)送郵寄攜帶出境，沒收；
（4）未經(jīng)過倫理審查、未經(jīng)過知情同意、違反技術(shù)規(guī)范、未備案提供境外使用的，處50萬-500萬元的罰款，違法所得在100萬元的，處5-10倍罰款；
（5）保藏未完整記錄來源和使用信息，未提交年度報(bào)告，開展國際合作未提交報(bào)告的，責(zé)令改正、警告，并處50萬元以下罰款；
（6）買賣人類遺傳資源的，沒收，并處100萬元以上1000萬元以下罰款，違法所得在100萬元以上的，處違法所得5倍以上10倍以下罰款。
有以上情形的，禁止從事該行業(yè)，并對單位公示。
總結(jié)：從院企正常合作的角度，院方可重點(diǎn)關(guān)注第（4）（5）項(xiàng)，作為生物樣本庫的股東方或者合作共建方，對生物樣本庫的管理制度進(jìn)行審查監(jiān)督。除此之外，由于上述違法情形，主要面臨罰款，可在合作協(xié)議中約定，由企方最終承擔(dān)所有的經(jīng)濟(jì)責(zé)任，并對造成的行政責(zé)任向守約方（院方）承擔(dān)違約責(zé)任。實(shí)踐中，院企雙方上述責(zé)任劃分，能在較大程度爭取到院方合作意向，推動(dòng)生物樣本庫共建的進(jìn)程。
3. 科技部負(fù)責(zé)人類遺傳資源審批部門的行政處罰案例
經(jīng)檢索，科技部網(wǎng)站上公示了6個(gè)相關(guān)案例，主要涉及未經(jīng)行政許可接受樣本保藏、超審批開展科研、違規(guī)攜帶出境、未經(jīng)許可開展國際合作。處罰的結(jié)果主要是警告、沒收及整改。影響較大的“華大基因案”，涉案公司將人類遺傳資源信息從網(wǎng)上傳遞出境，科技部對此是警告、沒收，要求限期整改。
綜上，建設(shè)生物樣本庫是創(chuàng)新型國家建設(shè)的重要內(nèi)容，是國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略實(shí)施的前提，是衛(wèi)生醫(yī)療企業(yè)正在積極爭取布局的重要工作。本文從實(shí)務(wù)出發(fā)，介紹了企業(yè)布局存在的困難及可選擇的合作方式以及需關(guān)注的法律風(fēng)險(xiǎn)。希望對正在著手申報(bào)工作的人士有所裨益。
（作者：李靜）